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近年来，“轻断食”开始流行。人们控制进餐时间，保持身体适度饥饿，以调动脂肪、稳定血糖水平、清除体内废物代谢物。这背后的原因是什么？复旦大学雷泉英团队11月13日在国际学术期刊《自然》在线发表研究论文进行解释。这项历时近十年的研究首次揭示了乙酰辅酶A作为“代谢信使”的非经典功能。这打破了传统认识，发现线粒体自噬可以被直接调控，为克服胰腺癌KRAS抑制剂耐药性提供了新的治疗靶点，并在代谢生物学和肿瘤学的交叉领域提供了突破。具体来说当细胞缺乏营养时，就会发出一种叫做乙酰辅酶A的“神秘信使”。它绕过了科学家熟知的两条营养感应“经典高速公路”AMPK和mTOR，并将其自己的“饥饿”信号直接发送到线粒体（细胞的能量工厂），指示其“参议员”NLRX1做出反应。这一发现不仅解释了适度的饥饿如何引发体内的积极反应，而且为未来对抗代谢性疾病、癌症甚至延缓衰老的研究开辟了富有想象力的新途径。复旦大学基础医学院/肿瘤研究所教授雷群英回忆，2016年底，她和团队成员插上“旗帜”，开展不依赖经典代谢检测途径的创新研究。研究团队通过配制含有类似于夜间饥饿的营养成分的培养基，模拟了人体的“轻度饥饿”环境。人体。实验结果显示，线粒体自噬显着启动，但AMPK和mTOR这两个公认的“细胞营养感知管家”此时却没有反应。 “这表明细胞中隐藏着一种尚未有人发现的‘新通道’，可以在生理饥饿期间特异性控制线粒体自噬。”雷泉英说道。这一突破给了团队很大的信心。但为了说服审稿人，需要找到更有力的证据来阐明乙酰辅酶A在何处发挥作用。 “为了获得足够的数据，我们开启了‘疯狂’的细胞培养模式。衣柜里的实验室细胞堆满了培养皿。”肿瘤研究所助理研究员张一帆说，“同时培养了多达200个细胞板。真正的挑战是在海量基因中找到单个‘钥匙’。利用全基因组CRISPR/Cas9检测技术，研究团队在多个基因中进行了‘大海捞针’的搜索。 20,000基因，最终鉴定出关键蛋白NLRX1.0。在发现“守卫”NLRX1之后，我们需要回答一个更核心的谜团：乙酰辅酶A如何向NLRX1发出信号。雷群英团队表现出了敏锐的科学直觉。他们首先排除了乙酰辅酶A的经典功能之一“乙酰化修饰”途径，然后大胆推测两者之间可能存在更直接的“对话”。也许为了证实这一点，研究小组设计了一种使用标记生物素的“分子渔业”。 NLRX1被成功“钓鱼”，证实两者可以直接结合。为了寻求胜利，研究小组通过更复杂的放射性配体结合实验确定了这种“相互作用”的精确“亲和力指数”。数据表明，这个比例恰好在细胞内乙酰辅酶A的生理浓度范围内，并且乙酰辅酶A结合了大部分。与许多“相似”分子（例如琥珀酰辅酶A和丙二酰辅酶A）竞争。时间研究小组得出的结论是，NLRX1 是乙酰辅酶A 的独特且特异的“适配器哨兵”。基于这些证据，最终获得了新信号通路的清晰图像。当营养充足时，会产生高浓度的乙酰辅酶A。它起到“刹车”的作用，精确插入NLRX1的LRR结构域，将其牢牢锁定在“非活性”状态，防止线粒体自噬的出现。当营养缺乏或药理应激发生时，乙酰辅酶A的浓度降低，“刹车”被释放。游离的 NLRX1 迅速改变其构象，形成一个团队，主动招募自噬蛋白 LC3 并启动选择性消除有问题的线粒体。为了提供证据，研究小组构建了一个不能结合乙酰辅酶A的突变体NLRX1。事实证明，这种“缺乏刹车”会导致线粒体自噬变得过度活跃，即使在营养丰富的情况下，例如在没有踩油门的汽车中。该实验为乙酰辅酶A和NLRX1的相互作用提供了无可辩驳的证据。雷群英团队随后将目光聚焦于肿瘤中最常突变的癌基因KRAS，并寻求用基础科学来解决临床问题。尽管KRAS抑制剂的到来给癌症的治疗带来了希望，但耐药性仍然是临床实践中的“长期难题”。研究小组发现，聪明的肿瘤细胞会激活意想不到的针对 KRAS 抑制剂的“自救”机制。 KRAS 抑制剂下调 ACLY 蛋白，导致细胞内乙酰辅酶 A 水平降低。这一变化意外地激活了以 NLRX1 为中心的线粒体自噬途径。通过“春季大扫除”清除受损的线粒体，肿瘤细胞可以减少药物引起的氧化应激，从而防止死亡和耐药性的发展。这一机制的阐明直接指向新的治疗方向。实验证实，敲除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1显着提高了KRAS抑制剂的抗肿瘤功效。这意味着，靶向“乙酰辅酶A-NLRX1”轴的联合治疗策略有望成为克服KRAS突变肿瘤耐药性的新方向，为癌症患者提供新的治疗希望。跨学科的积累赋予团队“寻找新方法”的智慧。癌症研究所2020级博士生沉晓说：“如果我们进行辩论和讨论，就会出现很多新想法，问题就会得到解决。”该团队没有拘泥于单一技术，而是灵活利用突变体，克服了膜蛋白结合验证、全基因组筛选等技术障碍，利用分析、亲和力测量、交联聚合等多种生化方法，完成了对20000多个基因的公正评估，建立了强有力的间接证据链，最终确定了用具体的数据说服《自然》杂志的审稿人。孙新云 崔秀琴 中青报/中青报记者 魏启萌 来源：中青报
（编辑：何欣）
作者
adimin@roddowsett.com